Обладая сверхъестественными навыками мультиинструменталиста, Лонни быстро стал востребованным студийным гитаристом. Он играл со многими певцами, в том числе Луэллой Миллер, Хелен Хьюмс, Бертой Хилл, Ирэн Скраггс. В джазовых кругах его высоко ценили за выступления с Луи Армстронгом и Hot Five. Его необычное тремоло и превосходные бенды в «I’m Not Rough» 1928 года, а также воодушевляющие диалоги с Армстронгом в «Hotter Than Hot» подняли эти записи до статуса «классического джаза». Вскоре после этого Джонсон играл на своей недавно приобретенной 12-струнной гитаре в песнях Дюка Эллингтона «The Mooche», «More Over» и «Hot and Bothered».
В ноябре 1928 года Лонни Джонсон и Эдди Лэнг записали первый из серии гитарных дуэтов, которые оказали глубокое влияние на джазовую гитару, находившуюся тогда в стадии становления. Идея объединить Ланга, студийного снайпера, который понимал гармонию лучше, чем любой другой джазовый гитарист той эпохи, и Джонсона, у которого была лучшая блюзовая техника, возникла у Т. Дж. Роквелла, артист-менеджера OKen Records. Их зажигательный дуэт звучит сегодня так же свежо, как и в годы записи. А чтобы замаскировать тот факт, что 26-летний Лэнг был белым, лейблы на американских релизах называли его Blind Willie Dunn. Спустя десятилетия Лонни вспоминал Лэнга как «самого милого человека, с которым я когда-либо работал»
Начало Великой депрессии потрясло звукозаписывающую индустрию. Лонни Джонсон продолжал сражаться, выпустив хит 1930 года с песней «I Got the Best Jelly Roll in Town». Когда исчезла возможность записываться, он работал на сталелитейном заводе, гастролировал с командой музыкантов и выступал в клубах Чикаго. В конце 1930-х он возродил свою звукозаписывающую карьеру, сыграв на электрогитаре на нескольких сессиях для Decca Records. Затем он присоединился к Bluebird Records и записал главный хит с песней 1942 года «He’s a Jelly-Roll Baker».
Его судьба резко изменилась в 1947 году, после подписания контракта с King Records из Цинцинатти. На своей первой сессии 10 декабря 1947 года он записал новаторскую блюзовую балладу «Tomorrow Night». Эта нежная песня, положенная на фортепиано и акустическую гитару, провела семь недель на первом месте в чарте Billboard Race Records. Как вспоминал Би Би Кинг: «Когда Лонни спел «Tomorrow Night», возможно, самую известную свою песню, я понял, что он вышел за пределы блюза, в то же время не покидая его». Затем последовали еще два хита Toп-10: «Pleasing You (As Long as I Live)» и «So Tired». За пять лет работы на King Records Джонсон записал еще десятки синглов в стиле R&B в различных форматах.